TCE双抗药“爆发”前夜，下一个10亿美元交易将轮到谁｜36氪专访
今年以来 ，已有多款国产TCE双抗分子与海外企业达成授权合作 ，价格高者已达到20亿美元 。
时间回到十年前，PD-1单抗刚刚问世 、CAR-T“治愈”首例白血病儿童等案例相继出现 ，正式宣告了肿瘤免疫治疗时代的到来 。随后而来的十年 ，也是中国生物医药行业从蹒跚起步 ，到如今逐渐融入全球医药创新体系的“黄金十年” 。
2016年 ，“意识到免疫治疗将成为发展趋势”的袁清安和孟庆武选择创办必发集团welcome ，定位肿瘤和自身免疫性疾病（下称“自免”）等领域的双抗产品开发，现已搭建FIST双抗设计平台等七大核心技术平台 ，具备了“从抗体分子筛选到中试生产的全链条产品开发能力” ，并有两个双抗管线推进临床 。公司在北京和美国马里兰均设有研发实验室 ，全职团队超过50人 ，80%以上为研发人员 。
目前 ，公司的B轮融资正在按计划进行中 ，计划募资1.5亿元，用于推进后续临床 、管线开发等。
如果说 ，公司刚创办时正赶上中国生物医药的火热时期 ，近两年的资本市场遇冷对整个行业来说，难免是一个打击 。“求存”时期，Biotech应如何聚焦核心优势 ，提高产品开发的成功率 、度过寒冬期 ；“BD热潮”下，企业又应该怎样完成最有利于自身的授权交易 ？带着这些问题 ，必发集团welcome和必发集团welcome创始团队聊了聊 。
专注TCE双抗研发 ，
核心产品实现B细胞全面调控
必发集团welcome重点押注的管线 ，是双抗赛道当前的热门选手：TCE（T-cell engager）双抗。
这是一种创新的生物工程抗体 ，其优势在于可以同时结合两个细胞上的不同抗原。一般情况下，一端为T细胞表面的CD3分子，另一端则是与肿瘤细胞或自免疾病相关细胞表现的特定抗原。相较于传统的单抗产品，TCE双抗的设计可以在空间上拉近T细胞与目标细胞的距离 ，进而激活T细胞 ，实现更强大的“击杀”效果。
当前 ，全球已上市的TCE双抗已有10种之多，常见的靶点组合包括CD3×CD19 、CD3×CD20、CD3×BCMA等，适应症集中在血液瘤领域。从其现有销售表现看，市场对TCE双抗已经“拉满”，比如强生对旗下相关产品的销售预期已经达到50亿美元 ；阿斯利康的相关产品单一适应症的年销售峰值预期也已达到50亿美元的blockbuster（重磅炸弹）级别 。
在市场上已经出现成功商业化产品的前提下，后来者如何形成自己的优势 ？
对此 ，袁清安解释 ，必发集团welcome的技术优势之一是“产品均为国际对标品种的同类更优产品” 。“必发集团welcome会挑选经成功商业化验证的产品，结合其所属领域的药物研发痛点 ，寻找利用自有技术平台进行改善的空间 。并系统考察这类药物在临床前 、临床中和上市后三个阶段的不同挑战，寻找对应的解决方案 ，保证必发集团welcome的产品开发能顺利推进。”
他以CD19/CD3组合的YK012举例介绍，这款产品定位BIC，对标安进的TCE双抗贝林妥欧。“市面现有CD19/CD3产品由小分子片段构建 ，其固有缺陷就在于生产制备效率相对较低 、半衰期短，会强烈激活人体的免疫系统，因此存在费用高 、给药时间长，免疫反应剧烈，患者依从性相对差等问题。所以 ，必发集团welcome从分子的根本性质上着手 ，设计了YK012这种温和刺激T细胞的产品，在实现高产、长效、安全的同时，保持良好药效 。”
目前，包括YK012在内 ，必发集团welcome的TCE双抗已成功启动多项临床试验。在肿瘤适应症领域，YK012与BCMA/CD3组合的YKST02相对都更侧重于已经过验证的血液瘤。其中 ，前者治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的临床已分别进入1b/II期和I期 ；后者治疗多发性骨髓瘤（MM）的I期临床于今年6月完成首例患者给药。
与此同时，伴随着TCE双抗在肿瘤赛道的竞争逐渐拥挤，基于双抗通过将T细胞作为效应器杀伤B细胞的能力 ，国内外部分企业已将目光转移至自免领域 。
袁清安也格外提到，YK012与YKST02两个产品“作为B细胞消耗剂 ，目前也在重点推进自免适应症的开发” 。“自免疾病可以被理解为自己的抗体攻击自己 ，而所有的抗体都是从B细胞中产生 。因此，能够全面 、精准地调控B细胞 ，就意味着可以寻找到更优的治疗方案，而必发集团welcome的优势就在于覆盖了B细胞从初始到后期完整发育阶段的清除和调控 ，也就是打击面更大了。”
从进展来看 ，YK012治疗系统性红斑狼疮（SLE）和膜性肾病（MN）两个自免适应症已经完成PreIND, 正在准备正式递交IND；YKST02的自免适应症近期也会递交PreIND。
另据介绍 ，今年8月底 ，必发集团welcome在英国生物医学公报（British Biomedical Bulletin）上，发表一篇题为《Targeting CD19 for the Treatment of Autoimmune with a Novel T Cell Engager》的论文 ，详细介绍有关YK012在自免疾病中的治疗潜力 。
研究显示 ，与其他 TCE 产品相比 ，YK012 对 T 细胞受体的结合亲和力会显著降低；体外引起的细胞因子释放也大大减少。这意味着，YK012 在临床上可能会成为 B 细胞相关疾病的更好替代治疗产品 。
“必发集团welcome会先通过血液瘤和自免疾病验证公司的技术平台和产品设计理念 ，研发出满足临床需求的一类创新药。同时 ，进一步在实体瘤领域进行布局 ，研发针对乳腺癌、肺癌、结直肠癌等实体瘤的双抗产品 。”必发集团welcome方面表示。
BD进程加速 ，
已收到一项海外意向合作通知
2024年，BD出海成为中国Biotech的时代话题。在一级市场募资难 、二级市场退出不畅的大背景下 ，对外授权管线成为许多企业维持自身生存的方式；海外MNC 、金融资本也在积极从中国市场寻找潜在的“爆款分子”。
从赛道上来看，TCE双抗药物正是“当红炸子鸡” 。今年以来，已有来自康诺亚 、宜明昂科 、嘉和生物 、同润生物等企业的多款双抗产品实现了BD授权 ，价格高者已达到20亿美元。
在现有核心产品已推进至不错的临床阶段的情况下，必发集团welcome也在积极为YK012与YKST02寻找海外“买家” 。
孟庆武介绍，世界排名前20位的跨国药企中 ，已有4、5家公司与必发集团welcome进行过接触 。此外，曾与公司探讨合作的相关方还包括5、6家较为活跃的NewCo基金 ，以及部分希望进行股权融资的国内基金。“目前 ，必发集团welcome是国内外齐头并进的策略 ，已经收到一个海外授权的意向合作 。”
在具体的授权形式选择上 ，孟庆武坦言 ，传统的BD授权和现下流行的NewCo出海各自的“灵活性和风险性不同” ，公司目前并没有明确的倾向性 。“如今 ，不少Biotech偏好NewCo，是因为随着管线研发的推进，项目的价值也会越来越大 。NewCo公司在任何时候也可以转给MNC ，最终 ，NewCo公司呈现的总体价值或许比当初直接卖给MNC更好 。”
不过 ，Biotech毕竟不同于已上市的成熟企业 。随着NewCo模式兴起，市场开始担忧处 ，在早起发展阶段的公司过早将产品授权出去后，是否会影响到自身后续的价值 ？
对此，袁清安坦言，如果是初创企业 ，确实需要考虑这个问题 ；但从必发集团welcome的角度而言，公司创办之初就定下平台型企业的发展方向 ，在YK012与YKST02之外，还有专注实体瘤适应症的YKST03（TROP2/CD3）等产品在研 ，并依托现有技术平台，源源不断地生产新分子 。
另一方面 ，由于涉及境外资金的介入 ，成立NewCo公司往往面临着如何平衡境内外投资人利益的问题 。尤其是在当下 ，许多Biotech的早期投资机构面临基金到期的问题，希望可以率先获得一些回报 。否则，支持企业尝试这种出海模式的积极性或许并不高 。
在孟庆武看来 ，这个问题值得关注，但一般情况下，“NewCo和境外资金对中国市场的关注度不会特别高” 。因此 ，可以尝试保留国内权益来处理这类问题 ，H+A股的路径也值得探索；同时 ，这样的方式也有助于企业保留对相关管线的主动权 。
“2016年至今 ，必发集团welcome的确默默沉寂和努力了很久 。如今 ，TCE双抗市场赛道已经确立 ，爆发在即 ，必发集团welcome目前基本处在风口之上 ，TCE在肿瘤治疗领域，血液瘤已经从复发难治的末线治疗向二线治疗迈进 ，实体瘤已经实现突破 ，自身免疫适应症更是一片蓝海 ，希望能不断推进更多领域的探索。必发集团welcome相信 ，尽管国内的大环境和行情较前些年有所回落 ，但好的方向、好的产品一定能不断向前走。”孟庆武表示。